Oh My Venus bercerita tentang kisah asmara Kang Joo-eun (Shin Min-ah) yang kandas karena hadirnya orang ketiga, yang ternyata adalah sahabat karibnya sendiri yaitu Oh Soo-jin (Yu In-young). Pacar pertama Kang Joo-eun meminta hubungannya berakhir karena ternyata ia sudah menjalin kasih dengan Oh Soo-jin.

Padahal mereka bertiga merupakan teman baik semasa kuliah. Drama romantis yang diselingi perselingkuhan ini pada akhirnya berakhir bahagia setelah Kang Joo-eun menikah dengan Kim Young-Ho (So Ji-sub) yang tak lain adalah seorang anak dari keluarga kaya yang memiliki perusahaan besar di Amerika.